En este trabajo, se demuestra que el ARNm de SERCA3 aumenta hasta 45 veces en dos líneas celulares de cáncer epitelial, KATO-III y Caco-2, inducidas a diferenciación con inhibidores de desacetilasas de histonas y por la confluencia celular, respectivamente. Para evaluar los elementos transcripcionales que responden a los estímulos de diferenciación celular, se clonó el promotor ATP2A3 humano, generando construcciones por deleción y transfectándolas en células KATO-III. Mediante análisis funcionales se localizaron elementos de ADN basales y responsivos a diferenciación dentro de la región promotora proximal de -135 pb. A través de ensayos de unión de ADN-proteína y mutagénesis sitio dirigida, se encontró unión de los factores de transcripción Sp1, Sp3, y Klf-4 a elementos del promotor proximal de ATP2A3, regulando la expresión basal del gen. Se demostró que estos factores de transcripción participan en el aumento de expresión de ATP2A3 durante la diferenciación celular de células tumorales. Éste estudio proporciona evidencia de que Sp1, Sp3, y Klf-4 modulan la expresión transcripcional de SERCA3 durante la inducción de la diferenciación de células de cáncer gástrico y de colon.