A pesar de que diversos trabajos han demostrado la asociación entre el Virus del Papiloma Humano (VPH) y el cáncer bucal (CB), el rol oncogénico viral en la mucosa bucal no ha sido totalmente demostrado. En el presente trabajo se analiza la asociación entre el CB y la infección por VPH de Alto Riesgo (VPH-AR), y otras variables relevantes (consumo de tabaco y alcohol, historia familiar de cáncer y hábitos sexuales. El estudio se realizó en un centro de referencia oncológico de la Ciudad de México (62 casos de CB y 248 controles), mostrando que los individuos VPH-AR+ tienen un riesgo 5.8 veces mayor de presentar cáncer bucal, independientemente del uso de tabaco y alcohol. El número de parejas sexuales y el inicio temprano de vida sexual se asocian significativamente con la presencia de VPH-AR. El 83% de los pacientes con CB VPH-16+ tienen hipermetilación de las islas CpG (L1, LCR 5’, enhancer y promotor) en el genoma de VPH-16, lo cual sugiere que el ADN del VPH-16 se encuentra integrado al ADN hospedero, de manera similar a lo observado en el cáncer ano-genital.